Gweithgareddau analgesig ac Antipyretig Asid 4-Hydroxyisophthalic

Asid 4-HYDROXYISOPHTHALIOyn sgil-gynnyrch cynhyrchu asid salicylig gan adwaith Kolbe-Schmitt a gwelwyd ei fod yn un o brif gyfansoddion yr' llwch brown' gweddillion o'r broses aruchel ar gyfer puro asid salicylig1 • Dadansoddiad o sampl nodweddiadol o' llwch brown' dangosodd ei fod yn cynnwys 10 y cant o salicylig, 82 y cant o asidau 4-hydroxyisophthalic a 3 y cant o asidau 2-hydroxyisophthalic, ynghyd â rhywfaint o ddeunydd anorganig.

O'r ffynhonnell hon, felly, mae'n bosibl bod cryn dipyn o asid 4-hydroxyisophthalic ar gael, yr ymchwilir i'w gemeg fel rhan o raglen ymchwil ar adwaith Kolbe-Schmitt yn y Labordy Ymchwil Cemegol. O ystyried ei debygrwydd strwythurol i asid salicylig, awgrymwyd yn y Labordy Ymchwil Cemegol y gallai asid 4-hydroxyisophthalic hefyd feddu ar briodweddau ffarmacolegol tebyg. Yn unol â hynny, ym mis Chwefror 1954, cychwynnwyd ymchwiliad ffarmacolegol yn Ware a, chan fod y canfyddiadau'n ffafriol, cynhaliwyd astudiaethau biocemegol hefyd.

Yn yr arbrofion cychwynnol, roedd cyffuriau'n cael eu rhoi gan y llwybr intraperitoneol, aspirin ac deilliadau asid ffthalic yn cael eu hatal mewn acacia gwm 5 y cant. Mewn profion analgesig, defnyddiwyd ffurf symlach o analgesiometer Green, Young a Godfrey3, sy'n mesur ymatebion o ran y pwysau, a roddir ar flaen y gynffon, sy'n ofynnol i gael gwichian o lygoden fawr ifanc. Dangosodd y dull hwn fod asid 4-hydroxyisophthalic heb os yn meddu ar briodweddau analgesig, a'i ddos ​​canolrif effeithiol yw 303 (terfynau 261-353) mgm. y kgm. Mewn profion cymharol roedd yn arddangos 4 · 1 (terfynau 3 · 2-5 · 5) y cant o weithgaredd codin. Y dos angheuol canolrifol (LD50) ar gyfer llygod mawr ifanc oedd 1,071 (terfynau 968-1,185) mgm. y kgm., a dos o 600 mgm. y kgm. cafodd ei oddef gan bob un o'r wyth deg saith llygod mawr a'i derbyniodd. Mae cymhariaeth o'r LD50 o asid 4-hydroxyisophthalic â'r ffigurau cyhoeddedig cyfatebol ar gyfer codin4 yn dangos ei fod yn meddu ar oddeutu 10 y cant o wenwyndra codin. O'i gymharu ag asid 4-hydroxyisophthalic, roedd aspirin yn fwy gwenwynig ac yn llai effeithiol. Y LD50 oedd 541 (terfynau 485-603) mgm. y kgm., a dos o 300 mgm. y kgm., a oddefwyd gan bob llygoden fawr, wedi methu â dangos unrhyw effaith analgesig, er ei bod yn ymddangos bod dosau uwch yn gwneud hynny. Mewn profion cymharol o weithgaredd gwrth-amretig mewn cwningod, darganfuwyd bod asid 4-hydroxyisophthalic yr un mor effeithiol ag aspirin wrth wrthweithio twymynau a achoswyd gan baratoi pyrogen o Proteus vulgaris.

Ers i asid 4-hydroxyisophthalic addo i fod â gwerth clinigol o fath tebyg i aspirin, ond yn fwy na hynny, cynhaliwyd prawf gwenwyndra cronig trwy roi'r cyffur ar 0 · 5 ac 1 · 0 y cant yn y diet i lygod am a cyfnod o bedair wythnos ar ddeg. Yn yr arbrawf hwn, roedd yn dangos gwenwyndra isel iawn, o'r un drefn ag aspirin, a ddefnyddiwyd i gyfeirio ato. Perfformiwyd profion analgesig hefyd gydag asidau 2-hydroxyisophthalic, ffthalic, tereffthalic ac isophthalic. Roedd yr asid 2-hydroxy tua equipotent i'r 4-hydroxy, tra bod yr asidau heb eu sefydlu yn dangos gweithgaredd bach.

Dangosodd ymchwiliadau rhagarweiniol ar ysgarthiad asid 4-hydroxyisophthalic gan lygod mawr o fewn 24 awr. tua 40 y cant o 10-mgm. cafodd dos a roddwyd gan diwb stumog ei ysgarthu yn ddigyfnewid yn yr wrin a thua 25 y cant yn y carthion. Roedd y dull amcangyfrif yn seiliedig ar y lliw coch-borffor a ffurfiwyd pan ganiateir i'r asid adweithio â ferric nitrad. Methodd hydrolysis asid â chynyddu faint o asid 4-hydroxyisophthalic rhad ac am ddim, gan awgrymu absenoldeb rhai ffurfiau cydgysylltiedig o'r wrin, tra dangoswyd absenoldeb metabolion posibl eraill, megis asidau salicylig, p-hydroxybenzoic a gentisig, trwy bapur. electrofforesis. Mae treialon clinigol i ymchwilio i gymwysiadau therapiwtig posibl y canfyddiadau hyn ar y gweill.